基因组所相助发明差别表观修饰的相互作用加速MLL白血病进展
MLL白血�。�Mixed lineage leukemia, MLL）是一类携带MLL基因重排的恶性血液肿瘤 ，病人具有完全缓解率低、易复发、生存期短的特点。球速体育王前飞研究组一直致力于白血病的爆发机制、临床特征及治疗研究 ，近期 ，研究组与美国辛辛那提儿童医院黄刚研究组相助 ，首次揭示了两种差别组卵白表观修饰相互作用 ，调控基因表达并加速MLL白血病进展的全新机制。相关结果以“SETD2-mediated crosstalk between H3K36me3 and H3K79me2 in MLL-rearranged leukemia”为题在线宣布于Leukemia杂志。
近年来 ，表观调控因子在多种癌症中相继检测到突变 ，越来越多的研究显示它们在肿瘤爆发中具有重要功效。SETD2基因编码修饰组卵白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）的甲基转移酶。在人类肾癌、神经胶质瘤、乳腺癌以及急性白血病等多种癌症中均检测到SETD2基因功效缺失性突变 ，提示其具有重要的抑癌基因功效。MLL白血病中 ，MLL融合卵白会招募组卵白甲基转移酶DOT1L ，引起异常高水平H3K79me2修饰并激活MLL靶基因表达。但简单的H3K79me2的组卵白修饰异常是否足以驱动疾病进展 ，及在SETD2突变的MLL白血病中两种组卵白修饰（H3K79me2和H3K36me3）之间是否相互作用以影响疾病进展 ，在国际上仍未有认识。
研究团队通过组学测序数据整合剖析并结合功效实验验证发明 ，在SETD2野生型的MLL白血病中不但H3K79me2异常高水平修饰 ，H3K36me3水平也显著升高 ，并且两种组卵白修饰显著富集于同一个基因集；研究者进一步发明 ，在SETD2功效缺失的MLL白血病中 ，全基因组水平H3K36me3修饰降低 ，而H3K79me2修饰水平进一步升高；动态的组卵白修饰并没有进一步激活古板认识的MLL靶基因 ，而是调控了一组新的基因集。其中抑癌基因ASXL1等被抑制 ，癌基因ERG等被激活 ，进而增进MLL白血病进展。
该研究在肿瘤研究领域首次揭示了全基因组水平两个表观调控通路的功效协同 ，标明MLL白血病中致癌通路DOT1L-H3K79me2和抑癌通路SETD2-H3K36me3在基因调控历程中相互作用。并且在临床治疗方面 ，发明了古板MLL靶基因以外的肿瘤爆发相关基因 ，为临床提供了新的治疗靶点 ，有望解决白血病病人由于SETD2突变导致的化疗耐药难题。
该研究获得国家自然科学基金、球速体育战略性先导科技专项等基金资助。
A. SETD2野生型的MLL白血病中（MLLr）高水平H3K79me2修饰增进H3K36me3修饰升高；表达水平爆发变革的主要是MLL靶基因被激活。
B. SETD2突变后（SETD2 LOF）MLL白血病中H3K36me3修饰降低 ，但H3K79me2修饰进一步升高；古板的MLL靶基因表达水平并无进一步改变 ，而新的抑癌基因被抑制 ，癌基因被激活。
