近日,球速体育基因组变异与精准生物医学实验室王前飞研究员和中国医学科学院血液学研究所教授程涛、竺晓凡,美国辛辛那提儿童医院黄刚教授等率领的多个团队相助,揭示了SETD2基因的遗传突变在急性白血病中起协同致癌作用,相关学术论文在Nature子刊《自然·遗传学》(Nature Genetics)杂志以“Identification of functional cooperative mutations of SETD2 in human acute leukemia”为题在线宣布。该研究发明染色质异常修饰能够增进急性白血病,而SETD2是一个新的急性白血病抑癌基因。
各人最初对癌症的认识局限于DNA突变,随着研究的不绝深入和积累,染色质异常修饰的影响逐渐被发明。肿瘤基因组测序研究发明染色质调控基因爆发了大宗DNA突变,由此掀起了染色质修饰异常的研究热潮。DNA包裹在庞大的染色质里面,而染色质特征变革在肿瘤生物学中是否有重要作用一直有争议,就像珠宝是精华但首饰包装是否重要一样。H3K36三甲基化(H3K36me3)组卵白修饰紊乱在白血病中的功效研究证实了染色质异常修饰在肿瘤爆发历程中起重要的增进作用,说明虽然首饰包装只起到美化珠宝的作用,但染色质的变革能够通过控制DNA遗传信息的解读而在肿瘤爆发中发挥重要的生物学功效。
王前飞等研究人员利用基因组所高通量测序平台与高性能盘算存储设施,在生物信息剖析室科研人员的配合加入下,进行了全基因组测序和RNA测序及其生物信息学数据剖析,在一个MLL白血病基因组中发明了MLL-NRIP3致癌基因和染色质修饰酶SETD2的DNA突变。该研究发明在241例急性白血病病人中,6.2%的病人含有SETD2突变且携带MLL异位或其他常见染色体异常;通过整合这套病人资源与公共数据库中的癌症病人信息开展了全面且强有力的基因组学剖析,发明了SETD2在人类急性白血病中具有抑癌基因的突变失活特征,但突变谱显著差别于实体瘤,点突变和表达下调是急性白血病中SETD2功效破坏的主要机制,而非大的删除和表观缄默;SETD2突变在人类急性白血病中造成基因功效失活,致使白血病细胞的染色质修饰H3K36me3的整体水平降低。
研究人员进一步发明,在含有其他常见染色体异常时敲低SETD2能增强白血病干细胞的自我更新增进白血病的起始和进展,抑制mTOR信号通路能阻碍SETD2敲低的急性白血病细胞的增殖。该研究揭示了SETD2是白血病的新肿瘤抑制基因,并且SETD2-H3K36me3通路的功效破坏是白血病爆发生长的一种表观遗传机制。
全基因组测序和功效实验证明了SETD2引起的染色质修饰异常是一个新的分子治疗靶点,为急性白血病的临床预测、诊断和治疗提供了新的机缘。深入探讨表观基因组变异和人类肿瘤的关系,将极大地增进对肿瘤发病机制的理解,有助于开宣布观调控的临床药物。
此研究获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。
染色质的异常修饰增进白血病爆发