中科院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室及遗传与发育协同立异中心杨运桂课题组在研究m6A甲基化修饰调理mRNA选择性剪接纪律历程中,发明了读码器YTHDC1通过招募前体mRNA剪接因子SRSF3同时抑制剪接因子SRSF10与RNA的结合,增进外显子被保存的分子机制。该研究结果于2016年2月在Molecular Cell 杂志在线宣布。
研究团队通过串联亲和沉淀的要领筛选YTHDC1的互作卵白,发明与其相互作用的两个mRNA剪接因子SRSF3(SRp20)和SRSF10(SPp30c),结合转录组和光交联-RNA测序及生物信息技术,证明YTHDC1和SRSF3倾向于增进外显子保存,但SRSF10则倾向于增进外显子的剪接。YTHDC1通过增进SRSF3,同时抑制SRSF10的核小斑定位及它们结合RNA的能力来调控mRNA选择性剪接,并且只有野生型的YTHDC1能够回补因敲低YTHDC1引起的SRSF3和SRSF10 核小斑定位、RNA结合能力和靶基因mRNA选择性剪接变革。
结合研究团队前期加入发明的RNA甲基化修饰酶(Jia et al. Nature Chemical Biology 2011; Zheng et al. Molecular Cell 2013; Ping et al. Cell Research 2014)及其甲基化位点选择性机制(Chen et al. Cell Stem Cell 2015)和m6A修饰外显子被保存现象(Zhao et al. Cell Research 2014),m6A读码器YTHDC1调控mRNA剪接分子机制的剖析,为进一步研究m6A的生物功效和RNA表观遗传提供依据,为研究与正常生理(如干细胞干性维持和剖析)或异常病理生命运动(如恶性肿瘤等)关联分子机理提供新的表观调控研究偏向。
该项研究获得科技部、国家自然科学基金和科学院先导等项目的支持。
YTHDC1调控mRNA选择性剪接