胚胎干细胞（ESC）具有很是高的异质性，在胚胎干细胞群体中差别的子群具有差别的细胞状态，并在基因表达、转录因子调控及表观遗传修饰方面均体现出广泛的差别。异质的DNA甲基化在平衡ESCs自我更新和多剖析潜能之间具有重要作用，因此细胞间DNA甲基化异质性的研究关于理解胚胎干细胞生物学问题十分重要。近年来，单细胞测序技术已经成为研究庞大组织中细胞间甲基化异质性的有力工具，但怎样剖析并解释单细胞间的甲基化变异仍具有很大挑战。
球速体育北京基因组所吕雪梅研究组与美国弗吉尼亚理工大学谢荷煌研究团队相助，利用小鼠胚胎干细胞获得的单细胞DNA甲基化测序数据，开发了一套生物信息剖析流程，挖掘ESCs中的细胞子群特异DNA甲基化（CSM）。相关结果以“Integrative single-cell omics analyses reveal epigenetic heterogeneity in mouse embryonic stem cells”为题在线宣布于PLoS computational biology杂志。
由于目今单细胞甲基化组数据具有笼罩细胞数少、测序乘数低以及DNA片段扩增偏好等缺陷，导致对等位基因特异甲基化（ASM）、非对称性甲基化（AM）在内的细胞内DNA甲基化异质性，和真正的CSM之间的区分能力十分受限。因此科研人员在过滤掉这些细胞内甲基化变异的滋扰后，开发了新的统计模型，即“混淆贝塔模型”以鉴定出真正的CSM位点。
该研究进一步整合了胚胎干细胞单细胞转录组数据、小鼠成体组织甲基化组数据和转录因子结合基序注释信息，对CSM的调控模式进行解读。结果发明CSM位点显著富集到CGI shelf区域，以及增强子和启动子偏好的组卵白修饰区域 ；同时CSM定位到的基因在单细胞间体现出广泛的表达差别。进一步研究发明，CSM位点可以被聚类成共甲基化的� ？椋庑�CSM� ？樵诓畋鸪商遄橹芯哂胁畋鸬募谆铰埽⑶姨逑殖瞿 ？樘匾斓淖家蜃痈患�。该要领为单细胞甲基化组测序数据表观异质性的深度挖掘提供了要领学的立异，关于研究庞大细胞群体异质性具有重要指导意义。
该研究获得国家自然科学基金、球速体育战略性先导科技专项等基金及动物进化与遗传前沿交叉卓越中心的资助。
论文链接
(A) CSM位点在差别基因组特征区域上的富集漫衍 ；(B) 两两CSM位点的皮尔森相关系数热图，前五
共甲基化CSM� ？榘绰蘼硎中虮曜� ；颜色从绿到红体现相关系数从-1到1
