北京基因组所（国家生物信息中心）相助发明冠心病非脂质通路分子亚型致病新基因
冠心病是严重危害人类健康的常见心血管疾病 ，也是导致全球人类死亡的主要原因之一 。这一疾病受基因组常见变异和稀有变异的配合庞大影响 ，遗传因素对疾病的作用水平约为50%~70% 。解析冠心病爆发背后的遗传基础和机制 ，是依据基因组医学对疾病进行精准分型 ，进而依据遗传致病因素对疾病进行个性化治疗的基础 。随着测序技术的快速生长和本钱的降低 ，大规模人群测序数据的爆发使得深入解析冠心病遗传基础成为可能 。
为进一步识别冠心病相关致病基因以及开展基于基因遗传信息的疾病危害预测 ，北京基因组研究所（国家生物信息中心）汪敏先研究组与博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）Amit V. Khera研究组展开相助研究 ，基于4.1万例冠心病患者和21.7万例比照组的全外显子组基因测序数据和心血管疾病相关临床危害因素等疾病电子病历数据 ，开展基于基因编码区功效变异的关联富集剖析（图1） ，发明内皮一氧化氮合成酶基因（NOS3）为冠心病的非脂质分子亚型 。相关研究结果以“Gene Sequencing Identifies Perturbation in Nitric Oxide Signaling as a Nonlipid Molecular Subtype of Coronary Artery Disease”为题在国际期刊Circulation: Genomic and Precision Medicine宣布 。
该研究基于超大规模的样本量越发有效地检测出基因编码区上的稀有变异 ，这些编码卵白质的稀有变异能够改变卵白质表达、结构或功效 ，对疾病危害爆发较大影响 。同时 ，该研究将位于同一个基因上的所有稀有变异凭据功效影响类型聚为一个荟萃 ，比较该基因上的变异总频率在患病组和比照组之间的差别（图1） ，该要领能够高效剖析基因与疾病表型之间的因果关系 ，克服了古板关联剖析研究（GWAS）虽能定位基因组区域 ，但无法精确定位致病基因的缺点 ，从而为下游实验机制验证及药物开发提供了遗传机制明晰的靶点 。
图1. 通太过析基因编码区功效变异富集差别发明致病危害基因的流程示意图
该研究鉴定出低密度脂卵白受体基因（LDLR ，与低密度脂卵白胆固醇代谢相关）的稀有变异与冠心病最密切相关（图2） 。在0.34%的比照组中发明LDLR变异 ，然而在0.91%的冠心病患者中发明了LDLR变异 ，矫正年龄、性别等混杂因素的影响后 ，携带者的患病危害增加了4.4倍 。同时 ，该研究还发明了一种与LDLR差别的非脂质分子亚型 ，即与内皮一氧化氮合成酶基因（NOS3）相关的遗传变异 ，是冠心病危害的另一个很是重要的驱动因素（图2） ，0.59%的冠心病患者保存NOS3变异 ，比照组为0.41% ，矫正混杂因素后 ，基因变异携带者的患病危害增加了约2.4倍 。利用中间分子表型对疾病致病的机制解析标明 ，NOS3主要通过影响血压增加冠心病危害 ，与古板的血脂相关通路无显著相关性 。
该研究由中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）、博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、哈佛大学医学院、美国麻省总院等机构相助完成 。博德研究所Amit V. Khera教授与北京基因组研究所（国家生物信息中心）汪敏先研究员为并列第一作者 ，博德研究所Amit V. Khera教授为本研究的通讯作者 。
为进一步增加该研究要领的统计效力 ，相助研究团队正在对近5万冠心病患者及近51万的比照数据进行新一轮升级剖析 ，从增大样本量和构建剖析新要领、新工具等多个维度 ，提升发明致病新基因的能力 。同时 ，研究组希望和更多单位开展相助 ，配合推进对冠心病等心脑血管疾病遗传基础和机制的研究 ，增进对心脑血管疾病的精准干预和个性化治疗 。
图2. 依据基因突变在疾病与比照组间的富集差别水平排序的基因列表 。红色虚线体现全基因组显著水平 ，P Value = 2.5x10-6
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